STUDIO CLINICO DI SICUREZZA E VALUTAZIONE FARMACOLOGICA DELLA SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA DI CIGB-300

– peptidi di sintesi dello scorpione Rophalurus Junceus –

IN PAZIENTI CON TUMORI SOLIDI REFRATTARI AL TRATTAMENTO ONCOSPECIFICO

 

La caseina chinasi 2 (CK2) è sovraespressa in diversi tipi di cancro. Ha più di 300 substrati principalmente coinvolti nella riparazione e replicazione del DNA, nel rimodellamento della cromatina e nella crescita cellulare. Negli ultimi anni CK2 è diventato un obiettivo interessante per lo sviluppo di farmaci antitumorali. CIGB-300 è un inibitore peptidico dell’attività CK2, progettato per legarsi al dominio del fosfo-accettore dei substrati CK2, compromettendo la corretta fosforilazione dell’enzima. Lo scopo di questo lavoro era di esplorare gli effetti antitumorali di questo inibitore nei modelli preclinici di cancro al polmone.

 

Si è dimostriamo che il trattamento con basse concentrazioni micromolari di CIGB-300 ha causato una drastica riduzione di adesione, migrazione e invasione delle cellule tumorali polmonari. Una ridotta invasività dopo l’incubazione con CIGB-300 è stata associata ad una diminuita attività proteolitica del mezzo condizionato dalle cellule tumorali. In vivo, la somministrazione endovenosa di CIGB-300 (10 mg / kg) ha marcato la colonizzazione polmonare e lo sviluppo di metastasi delle cellule 3LL. È interessante notare che, dopo 5 giorni di trattamento sistemico con CIGB-300, la neovascolarizzazione da cellule tumorali era significativamente ridotta rispetto al gruppo di controllo. Complessivamente i nostri dati suggeriscono un ruolo importante della CK2 nello sviluppo del tumore polmonare, suggerendo un potenziale uso di CIGB-300 come un nuovo agente terapeutico contro il cancro del polmone. (PUB MED)

http://www.registroclinico.sld.cu/search?SearchableText=CIGB-300

Di seguito lo studio completo 

Título abreviado del estudio: Estudio TS-FARMEV

Título completo del estudio:
Ensayo clínico de seguridad y evaluación farmacológica de la administración endovenosa del CIGB-300 en pacientes con tumores sólidos refractarios al tratamiento oncoespecífico.

Palabras claves:
CIGB-300, tumores sólidos, ensayo clínico.

Identificadores del ensayo:
IG/CIGB-300 I/TS/0901, Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB).

Promotor principal:
Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB).

Otros promotores:
Ministerio de Salud Pública, Cuba.

Participación del CENCEC en el ensayo:
3. Ninguna

Fuentes de financiamiento del estudio:
HeberBiotec S.A.
Biorec S.A.

Agencia reguladora que aprueba el inicio del ensayo:
Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED)

Fecha de la autorización de inicio por Agencia reguladora:
26/02/2010 00:00

Número de referencia en la agencia reguladora:
05.036.09.B

Estado del producto:
3. Producto sin registrar

Agencia que registró el producto:

Número de registro sanitario:

Fecha de registro sanitario:

Países de reclutamiento:
Cuba

Provincia del Sitio clínico principal:
La Habana

Nombre del Sitio clínico principal:
Hospital Clínico–Quirúrgico “Hermanos Ameijeiras”.

Investigador del Sitio clínico principal:
Dr. Jorge Luis Soriano García. Especialista de 2do grado en Oncología.
Dr. Noyde Batista Albuerne. Especialista de 1er grado en Oncología.

Otros sitios clínicos:
La Habana, Centro de Investigaciones Clínicas, Dra. Caridad Alina Casacó Santana. Especialista de 1er grado en Imagenología.
La Habana, Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas, Dr. Josué de la Torre Pupo. Especialista de 1er grado en Oncología.
Villa Clara, Hospital Universitario “Celestino Hernández Robau”, Dr. Julio Orlando Hernández Cruz. Especialista de 1er grado en Oncología.

Comités de Etica:
Hospital Clínico – Quirúrgico “Hermanos Ameijeiras”, 07 de diciembre de 2009.
Centro de Investigaciones Clínicas, 04 de diciembre de 2009.
Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas, 21 de febrero de 2011.
Hospital Universitario “Celestino Hernández Robau”, 18 de febrero de 2011.

Etapa del Ensayo:
2. En Ejecución

Causa de terminación temprana:

Estado del reclutamiento:
2. En reclutamiento

Fecha del primer incluido:
07/06/2010 00:00

Fecha del último incluido:
15/12/2011 00:00

Total de pacientes incluidos:
6

Condición médica que se estudia:
Tumores sólidos refractarios al tratamiento oncoespecífico.

Tipo de la intervención:
3. Biológicos/Vacunas

Breve descripción de la(s) intervención(es):
Se administrará el CIGB-300 por vía endovenosa utilizando un diseño búsqueda de dosis de manera secuencial, basados en un método de reasignación continua de escalado de dosis. Las dosis a estudiar serán:
– 0.2 mg/kg
– 0.4 mg/kg
– 0.8 mg/kg
– 1.6 mg/kg
Se comenzará con una dosis inicial de 0.2 mg/kg hasta llegar a la dosis máxima tolerable (MTD) del estudio.
Los pacientes recibirán 3 ciclos de CIGB-300 con administraciones diarias por 5 días en las semanas 1, 3 y 5.
El paciente recibirá Difenhidramina 1 ámpula (50 mg) e Hidrocortisona 1 bulbo (100 mg) por vía endovenosa 30 minutos antes de recibir la dosis de CIGB-300 correspondiente.

Total de grupos:
1

Propósito primario de la intervención:
1. Tratamiento

Otro propósito primario del estudio:

Objetivos del ensayo:
Generales:
1) Evaluar la seguridad de la administración endovenosa del CIGB-300 en un diseño de escalado de dosis tanto desde el punto de vista sistémico en la búsqueda de la Dosis Máxima Tolerable (MTD).
2) Evaluar la Farmacocinética y Biodistribución de la administración endovenosa del CIGB-300 en un diseño de escalado de dosis en pacientes con Tumores Sólidos refractarios al tratamiento oncoespecífico.
Específicos:
1) Describir todos los eventos adversos producidos por el CIGB-300 después de su administración por vía endovenosa.
2) Definir la Dosis Máxima Tolerable (MTD).
3) Definir la biodistribución del 99mTc-CIGB-300 mediante Gammagrafía de cuerpo entero, luego de la primera y de la última infusión en el primer ciclo de tratamiento con la máxima dosis tolerable.
4) Analizar la farmacocinética del producto en sangre periférica y orina durante el primer ciclo de tratamiento con la máxima dosis tolerable.
5) Evaluar la respuesta tumoral obtenida a través de la evaluación imagenológica.

Tipo de objetivo a evaluar:
1. Seguridad

Otro tipo de objetivo:

Hipótesis del EC:
En este ensayo clínico nos proponemos evaluar la seguridad del producto CIGB-300 administrado por vía endovenosa hasta alcanzar la Dosis Máxima Tolerable (MTD) del estudio, definida como la mayor dosis exploradas con más del 33% de toxicidad grave.

Variable(s) Primaria(s):
Eventos adversos (Número de eventos; Tipo; Frecuencia: Si, No; Intensidad: Leve, Moderado, Grave, Grave con peligro para la vida o discapacidad y Muerte relacionada con el evento adverso; Duración: días u horas; Relación de causalidad: remota, posible, probable, muy probable; Resultado: Completamente resuelto, Resuelto con secuelas, Condiciones en mejoramiento, Condiciones aún presentes e invariadas, Empeoramiento, Muerte; Tratamiento indicado: tipo y dosis del medicamento, tiempo de tratamiento). Tiempo de medición: a los 30 minutos y a la hora, 2, 4, 8 y 12 horas posterior a la administración de cada dosis.
Porciento máximo de captación (Fracción porcentual máxima de la actividad inyectada que es captada o incorporada por un órgano o tumor y se determina como: Actividad (tmax)*100/Actividad Inyectada, donde tmax es el tiempo en que se alcanza la máxima incorporación). Tiempo de medición: en los primeros 5, 15 y 30 minutos; posteriormente en las horas 1, 2, 3, 5, 7, 12, 16 y 24, después de la administración del 1ro y 5to ciclo del CIGB-300, según la dosis.
Fracción de incorporación (Fracción total de la actividad inyectada que es incorporada a un órgano o tumor y se determina como: Actividad total incorporada/Actividad inyectada).
Fracción de eliminación (Fracción total de la actividad inyectada que es eliminada por un órgano o tumor y se determina como: Actividad total eliminada/Actividad inyectada). Tiempo de medición: en los primeros 5, 15 y 30 minutos; posteriormente en las horas 1, 2, 3, 5, 7, 12, 16 y 24, después de la administración del 1ro y 5to ciclo del CIGB-300, según la dosis.
Tiempo medio biológico de captación (Es el tiempo medio en que la actividad incorporada a un órgano o tumor aumenta a la mitad de su valor y se determina como: ln(2)/k, donde k es la constante de incorporación biológica). Tiempo de medición: en los primeros 5, 15 y 30 minutos; posteriormente en las horas 1, 2, 3, 5, 7, 12, 16 y 24, después de la administración del 1ro y 5to ciclo del CIGB-300, según la dosis.
Tiempo medio biológico de eliminación (Es el tiempo medio en que la actividad incorporada a un órgano o tumor disminuye a la mitad de su valor y se determina como: ln(2)/k donde k es la constante de eliminación biológica). Tiempo de medición: en los primeros 5, 15 y 30 minutos; posteriormente en las horas 1, 2, 3, 5, 7, 12, 16 y 24, después de la administración del 1ro y 5to ciclo del CIGB-300, según la dosis.

Variables Secundarias:
Evaluación de la Respuesta Tumoral, si procede a través de pruebas imagenológicas(diámetros del tumor). Tiempo de medición: 45 días después de finalizado el tratamiento, y cada 3 meses hasta completar el año de iniciado el estudio.

Género:
3. Ambos

Edad mínima:
18 años

Edad máxima:
75 años

Criterios de Inclusión:
1) Diagnóstico histológico de un tumor sólido, refractario al tratamiento oncoespecífico.
2) Que el paciente no haya recibido más de 2 líneas de Quimioterapia.
3) Último ciclo de Quimioterapia entre 4 a 8 semanas de haber terminado el tratamiento oncoespecífico.
4) Edad entre 18-75 años, ambas inclusive.
5) Consentimiento escrito del paciente.

Criterios de Exclusión:
1) Embarazo y lactancia
2) Enfermedades crónicas descompensadas (hipertensión arterial, diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardiaca, hipertiroidismo, epilepsia, depresión mental severa).
3) Infecciones sistémicas moderadas o graves que interfieran con la evaluación del paciente.
4) Pacientes con diagnóstico previo de trastornos de la coagulación y otras hematopatías crónicas descompensadas (hemofilia, leucemia, entre otros).
5) Valores en las evaluaciones de laboratorio clínico fuera de los límites normales previo al inicio del tratamiento:
6) Enfermedad inmunosupresora referida, ingestión actual de drogas inmunosupresoras / inmunomoduladoras.
7) Enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes mellitus tipo 1, etcétera) y antecedentes alérgicos severos como urticaria, dermatitis, bronquitis y el asma bronquial persistente.
8) Enfermedades que comprometan el estado de conciencia del paciente o su posibilidad de dar su consentimiento informado o colaborar en el ensayo.
9) Haber estado incluido en otro ensayo clínico en las últimas 8 semanas.

Tipo de participante:
2. Enfermos

Aleatorización:
3. No aplicable

Enmascaramiento:
1. Abierto

Grupo control:
3. No controlado

Diseño:
5. Otro

Otro diseño:
Escalado de dosis

Otros detalles del diseño:

Fase:
1. Fase I

Tamaño de muestra:
14 – 20

Nombre de la persona a contactar (para inquietudes generales):
Dr. Lidia González Méndez

Lugar de trabajo (para inquietudes generales):
Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB)

Teléfono (para inquietudes generales):
Ave. 31 entre 158 y 190, Apartado 6162, Cubanacán, Playa, La Habana, Cuba.

Teléfono (para inquietudes generales):
(53-7)-2085887, 2087465

Correo electrónico (para inquietudes generales):
lidia.gonzalez@cigb.edu.cu

Nombre de la persona a contactar (para inquietudes científicas):
Dra. Idania Baladrón Catrillo

Lugar de trabajo (para inquietudes científicas):
Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología

Dirección (para inquietudes científicas):
Ave. 31 entre 158 y 190, Apartado 6162, Cubanacán, Playa, La Habana, Cuba.

Teléfono (para inquietudes científicas):
(53-7)-2085887, 2087465

Correo electrónico (para inquietudes científicas):
idania.baladron@cigb.edu.cu

Referencias:
No procede

Resultados:
No procede

Modificaciones Realizadas al Protocolo:
Modificación menor (inclusión de 2 nuevos sitios clínicos). Trámite ante el CECMED: 05-013-11-B, 15 de abril de 2011.

Aprobaciones a las Modificaciones Realizadas por los Comités de Etica:
No procede

Nombre del Registro Público:
RPCEC

Código del Registro Público:
RPCEC00000112

Fecha en que se registra el ensayo:
16/05/2011 20:00

Fecha de última actualización:
29/04/2011 20:00


Open Clinical Trial, uncontrolled, dose escalation, the application of IGBC-300 in microinvasive cancer, carcinoma in situ and severe dysplasia of the cervix.

Estudio CERVISEG-300-I

Título abreviado del estudio:
Estudio CERVISEG-300-I

Título completo del estudio:
Ensayo clínico abierto, no controlado, de escalado de dosis, de la aplicación del CIGB-300 en el Cáncer microinvasor, Carcinoma in situ y la Displasia severa del cuello uterino.

Palabras claves:
Cáncer, cuello uterino, ensayo clínico.

Identificadores del ensayo:
IG/CIGB-300I/CU/0503, Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB).

Promotor principal:
Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB), La Habana.

Otros promotores:
EFFIK Laboratories

Participación del CENCEC en el ensayo:
3. Ninguna

Fuentes de financiamiento del estudio:
HeberBiotec S.A.
EFFIK Laboratories.

Agencia reguladora que aprueba el inicio del ensayo:
Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED)

Fecha de la autorización de inicio por Agencia reguladora:
20/09/2005 00:00

Número de referencia en la agencia reguladora:
05-016-05-B

Estado del producto:
3. Producto sin registrar

Agencia que registró el producto:

Número de registro sanitario:

Fecha de registro sanitario:

Países de reclutamiento:
Cuba

Provincia del Sitio clínico principal:
La Habana

Nombre del Sitio clínico principal:
Hospital Ginecobstetrico Docente “Clodomira Acosta Ferrales”

Investigador del Sitio clínico principal:
Dra. Margarita Solares Asteasuainzarra

Otros sitios clínicos:
La Habana, Centro Nacional de Toxicología, Dr.Carlos Alberto González Delgado.

Comités de Etica:
Hospital Ginecobstetrico Docente “Clodomira Acosta Ferrales”, 25 de abril de 2005.
Centro Nacional de Toxicología, 22 de abril de 2005.

Etapa del Ensayo:
4. Terminado

Causa de terminación temprana:

Estado del reclutamiento:
4. Reclutamiento cerrado

Fecha del primer incluido:
15/01/2006 20:00

Fecha del último incluido:
25/06/2006 20:00

Total de pacientes incluidos:
31

Condición médica que se estudia:
Carcinoma microinvasor del cuello uterino y lesiones cervicales de alto grado.

Tipo de la intervención:
3. Biológicos/Vacunas

Breve descripción de la(s) intervención(es):
Se trata de un estudio de búsqueda de dosis, secuencial. Se conformarán 4 grupos de tratamiento:
– Grupo I: 20 mg diarios.
– Grupo II: 100 mg diarios.
– Grupo III: 350 mg diarios.
– Grupo IV: 700 mg diarios.
Las primeras pacientes incluidas recibirán la dosis mínima (20 mg diarios) y de acuerdo a los resultados de seguridad se continuará con la dosis siguiente de manera secuencial.
El vial CIGB-300 (contiene 350 mg de péptido liofilizado), para su aplicación se reconstituye en 1 mL de agua para inyección en diferentes diluciones.
El producto se administra mediante inyecciones intralesionales en un volumen no mayor de 1 mL de agua para inyección, distribuidos en 4 sitios de punción en el interior del área lesional.
La frecuencia de aplicación es diaria durante un máximo de 5 días (la reducción del número de aplicaciones previstas estará condicionada a la aparición de eventos adversos).
Pasados 15 días de haberse concluido el tratamiento se realiza la conización (LEEP).

Total de grupos:
4

Propósito primario de la intervención:
1. Tratamiento

Otro propósito primario del estudio:

Objetivos del ensayo:
General:
Evaluar la seguridad de la aplicación intralesional del producto CIGB-300 en pacientes con lesiones cervicales de alto grado y carcinoma epidermoide microinvasor del cuello uterino.
Específicos:
1) Determinar la seguridad de la aplicación del producto en 4 dosis a evaluar: 20, 100, 350 y 700 mg administrados diariamente por vía intralesional en el cervix.
2) Establecer la relación de causalidad, la intensidad y de los eventos observados en cada grupo con el uso del producto.
3) Evaluar ante cada evento observado en cualquiera de los grupos de tratamiento según dosis, la actitud que se asumió frente al fármaco y el resultado o consecuencias del evento.
4) Identificar la dosis optima (mínima efectiva y máxima tolerable) dentro del rango de las 4 dosis propuestas, de acuerdo a la seguridad de la aplicación en cada una de ellas y al mayor efecto que se observe según la evolución de las lesiones desde el punto de vista histológico, colposcópico, mediante técnicas moleculares.

Tipo de objetivo a evaluar:
1. Seguridad

Otro tipo de objetivo:

Hipótesis del EC:
En este ensayo clínico nos proponemos evaluar la seguridad del producto administrado por vía intralesional en pacientes a la dosis de 20, 100, 350, o 700 mg diarios durante 5 días, No esperamos que se produzcan en este ensayo reacciones adversas graves con relación de causalidad demostrada.

Variable(s) Primaria(s):
La seguridad se medirá a través de las siguiente variables:
– Eventos adversos (Número de eventos; Tipo; Frecuencia: Si, No; Intensidad: Leve, Moderado, Grave, Grave con peligro para la vida o discapacidad y Muerte relacionada con el evento adverso; Duración: horas, días, meses; Relación de causalidad: remota, posible, probable, muy probable; Resultado: Completamente resuelto, Resuelto con secuelas, Condiciones en mejoramiento, Condiciones aún presentes e invariadas, Empeoramiento, Muerte; Tratamiento indicado: tipo y dosis del medicamento, tiempo de tratamiento).
– Determinaciones hematológicas y bioquímicas (valores del hemograma, conteo de plaquetas, transaminasas, bilirrubina, urea, creatinina, filtrado glomerular).
Tiempo de medición (de las anteriores variables): 24 horas, 15 días y en los meses 3, 6, 9 y 12 post-tratamiento.

Variables Secundarias:
– Evaluación Histológica (Estadio de la lesión).
– Evaluación colposcópica (Número, tamaño y envergadura de las lesiones colposcópicas medibles).
– Presencia de HPV en biopsias (Si, No).
– Marcadores subrogados de respuesta (parámetros moleculares tales como Angiogénesis e Inducción de Apoptosis).
Tiempo de medición (de las anteriores variables): a los 15 días de finalizado el tratamiento.

Género:
2. Femenino

Edad mínima:
18 años

Edad máxima:
65 años

Criterios de Inclusión:
1. Edad entre 18-65 años, ambas inclusive.
2. Diagnóstico histológico de lesiones de alto grado y carcinoma epidermoide microinvasor del cuello uterino (estadio 1A1 de la clasificación de la FIGO).
3. Presencia de lesión residual posterior al ponche inicial con diámetro mayor ≥ 3 mm, medible por videocolposcopía y correspondiente con cambios mayores o estadio infiltrante según la nomenclatura de la Federación Internacional de Patología Cervical y Colposcopía (Barcelona, 2002).
4. Consentimiento informado escrito y firmado por la paciente.

Criterios de Exclusión:
1.Haber recibido tratamiento quirúrgico, ablativo, radiante, inmunomodulador o quimioterapia, hasta 3 meses previos a la inclusión.
2.Enfermedades Psiquiátricas.
3.Embarazo y lactancia.
4.Antecedentes de patologías crónicas tales como: Asma, diabetes, epilepsia, enfermedades autoinmunes, hipertensión, anemia, infecciones agudas bacterianas o micóticas o infecciones del tracto genital inferior, enfermedad renal, hepática o cardiovascular.
5.Resultados anormales de los exámenes de laboratorio.
6.Estar incluida en otro ensayo clínico en las 8 semanas previas a la inclusión.

Tipo de participante:
2. Enfermos

Aleatorización:
3. No aplicable

Enmascaramiento:
1. Abierto

Grupo control:
3. No controlado

Diseño:
5. Otro

Otro diseño:
Secuencial, de escalado dosis.

Otros detalles del diseño:

Fase:
1. Fase I

————————————————– Tamaño de muestra:
28 – 40

————————————————– Nombre de la persona a contactar (para inquietudes generales):
Dra. Margarita Solares Asteasuainzarra

————————————————– Lugar de trabajo (para inquietudes generales):
Hospital Ginecobstetrico Docente “Clodomira Acosta Ferrales”.

————————————————– Teléfono (para inquietudes generales):
Calle 19 e/8 y 10, Vedado, Plaza de la Revolución, La Habana, Cuba.

————————————————– Teléfono (para inquietudes generales):
(53-7)-8382010

————————————————– Correo electrónico (para inquietudes generales):
msolares@infomed.sld.cu

————————————————– Nombre de la persona a contactar (para inquietudes científicas):
Dra. Idania Baladrón Castrillo

————————————————– Lugar de trabajo (para inquietudes científicas):
Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB)

————————————————– Dirección (para inquietudes científicas):
Ave 31 entre 158 y 190, Apartado 6162, Cubanacán, Playa, La Habana, Cuba.

————————————————– Teléfono (para inquietudes científicas):
(53-7)-2085887, 2087465.

————————————————– Correo electrónico (para inquietudes científicas):
idania.baladron@cigb.edu.cu

————————————————– Referencias:
Perea SE, Reyes O, Baladron I, Perera Y, Farina H, Gil J, Rodriguez A, Bacardi D, Marcelo JL, Cosme K, Cruz M, Valenzuela C, López-Saura PA, Puchades Y, Serrano JM, Mendoza O, Castellanos L, Sánchez A, Betancourt L, Besada V, Silva R, López E, Falcón V, Hernández I, Solares M, Santana A, Díaz A, Ramos T, López C, Ariosa J, González LJ, Garay H, Gómez D, Gómez R, Alonso DF, Sigman H, Herrera L, Acevedo B. CIGB-300, a novel proapoptotic peptide that impairs the CK2 phosphorylation and exhibits anticancer properties both in vitro and in vivo. Mol Cell Biochem 2008; 316:163–67

Resultados:
Solares AM, Santana A, Baladron I, Valenzuela C, González CA, Díaz A, Castillo D, Ramos T, Gómez R, Alonso DF, Herrera L, Sigman H, Perea SE, Acevedo BE, López-Saura P. Safety and preliminary efficacy data of a novel Casein Kinase 2 (CK2) peptide inhibitor administered intralesionally at four dose levels in patients with cervical malignancies. BMC Cancer 2009;9:146-74.

————————————————– Modificaciones Realizadas al Protocolo:
No procede

————————————————– Aprobaciones a las Modificaciones Realizadas por los Comités de Etica:

————————————————– Nombre del Registro Público:
RPCEC

————————————————– Código del Registro Público:
RPCEC00000113

————————————————– Fecha en que se registra el ensayo:
17/05/2011 20:00

————————————————– Fecha de última actualización:
06/05/2011 20:00